ژن های هانتینگتین جهش یافته نه تنها باعث تولید مواد سمی در مغز و از بین رفتن بافت عصبی می شوند بلکه همچنین باعث می شوند که ماده مورد نیاز رشد عصبی (BDNF) نیز به اندازه کافی در بافت مغز تولید نشود

همه چیز با یک نگاه مبهوت آغاز می شود. گیجی و سردرگمی به ویژه هنگامی که استرس روانی و فیزیکی در کار باشد بیشتر می شود و به نمایش حالت های غیرارادی منتهی می شود. با توسعه بیماری حرکات رقص مانند که ممکن است با رفتارهای مستانه اشتباه گرفته شود زیادتر می شود. افراد قابلیت های خود را در ارائه کارهای معمول روزمره از دست می دهند و نشانه هایی از نقص توانایی های ذهنی از خود به نمایش می گذارند. در مراحل بعدی افسردگی و خشونت بروز کرده و در حالات بسیار شدید، جنون و پریشانی بر بیمار غلبه می کند. این بیمار می تواند انسان سالم یا عضوی از یک خانواده را تبدیل به موجودی زمین گیر و ذلیل نماید که همچون یک سایه زندگی محدود به بستر بیماری دارد.

این تصویری منحوس از بیماری هانتینگتون است. بیماری ای که منشاء توارثی داشته و معمولا در سال های دهه سوم و چهارم زندگی گریبان بیماران را می گیرد. هیچ گونه راه علاجی برای این بیماری وجود ندارد. بنابراین بیماری به آرامی گسترش یافته و عموما بعد از 15 تا 20 سال به فلج شدن شخص و مرگ منتهی می شود. اگرچه این بیماری مقدمتا به سیستم اعصاب مرکزی حمله می کند ولیکن غالب بیماران از پیچیدگی های حاصله در قلب و عروق و یا صدمات وارده بر سر به خاطر سقوط های مکرر می میرند.

ژن عامل این بیماری در سال 1993 توسط 58 دانشمند از سراسر جهان کشف شد. کمی بعد روش های آزمایشگاهی برای کشف عامل ژنتیکی این بیماری توسعه یافت و افرادی که در خانواده خود چنین بیمارانی داشتند توانستند دریابند که آیا این ژن جهش یافته را در خود دارند یا خیر؟ از آنجا که این ژن غالب است همه حاملان آن به بیماری مبتلا شده و با احتمال 50 درصد این ژن را به فرزندان خود منتقل می کنند. برخی افراد ترجیح می دهند که این آزمایش را صورت داده و در صورت مثبت بودن آن برای بقیه عمر خود برنامه ریزی کنند. برخی دیگر ترجیح می دهند چیزی در این مورد ندانند. دانشمندان سعی می کنند به اعضای خانواده هایی که چنین بیمارانی دارند امید ببخشند و راه هایی بیابند تا از طریق آنها شناخت بیشتری در مورد این بیماری به دست آورده و چگونگی جلوگیری از عملکرد این ژن را مشخص کنند. اکنون شواهدی به دست آمده است که نشان می دهد موتاسیونی که این بیماری را به وجود می آورد همچون یک شیشه دولبه عمل می کند. در فرآیند توسعه بیماری نه تنها یک پروتئین ایجاد می شود که ظاهرا بر روی سلول های عصبی تاثیرات سمی دارد بلکه این پروتئین از تولید یک عامل رشد، ممانعت به عمل آورده و از این طریق یک بخش مغز را معیوب می سازد. آزمایش های صورت گرفته بر روی حیوانات و همچنین تجارب اولیه برای بیماران در مراحل اولیه این بیماری نشان داده است که درمان از طریق عوامل تشویق کننده رشد می تواند تاثیراتی بر بیماران داشته باشد. این یافته های جدید تنها 5 بخش از پیچیدگی های مربوط به نحوه عملکرد این بیماری را مشخص ساخته و بدون شک مطالعات بیشتری لازم است تا شناخت دانشمندان در این زمینه کامل شود. بیماری هانتینگتون نام خود را از یک پزشک به نام جورج هانتینگتون (G. Huntington) در اوهایو گرفته است. در سال 1862 این پزشک و پدر او که یک پزشک بود گزارش های دقیقی در مورد یک بیماری که در یک خانواده در لانگ آیسلند نیویورک زندگی می کردند تهیه کردند. این پزشک در ابتدا به لحاظ رفتار ناموزون بیماران خود نام بیماری را کره (Chorea) نهاد. این لغت از کلمه یونانی کروس (Choros) به معنای رقص گرفته شده است. در حال حاضر پزشکان می دانند که بیماری هانتینگتون یکی از شایع ترین بیماری های ارثی مغزی است و در هر 10 هزار نفر، یک نفر ممکن است به این بیماری مبتلا شود.

عوارض این بیماری وقتی ظاهر می شود که سلول ها و نورون های موجود در ناحیه استریاتوم (Striatum) تخریب می شوند. استریاتوم بخشی از ساختمان مغز است که به آن گانگلیون مرکزی گفته می شود. این سلول ها معمولا وظیفه شان آن است که علائم ناشی از هیجان را که از کورتکس حرکتی (Motor Cortex) دریافت می کنند از کار بیندازند. وقتی این سلول ها می میرند کورتکس، فعال شده و موجب حرکات ماهیچه ای غیرقابل کنترل می شود. ژن جهش یافته در بیماری هانتینگتون، هانتینگتین دوبله شده (Dobbed Huntingtin) نام داشته و بر روی کروموزوم شماره 4 قرار دارد. پژوهشگران پس از شناسایی ژن هانتینگتین متوجه شدند که در افراد طبیعی این ژن توالی از سه باز سیتوزین - آدنین - گوآنین (CAG) بوده که در حدود 9 تا 35 بار تکرار شده است. ولیکن در افراد مبتلا به بیماری هانتینگتون این توالی بسیار طویل بوده و در برخی موارد نادر حتی تا 250 تکرار هم می رسد. علاوه بر این آنها متوجه شدند که در افراد بیماری که تکرار این توالی بازی بسیار زیاد است، بیماری در سال های اولیه عمر ظاهر می شود. به دلایلی که هنوز شناخته شده نیست تعداد دفعات تکرار این توالی بازی CAG در خانواده هایی که بیمار مبتلا به هانتینگتون دارند می تواند از نسلی به نسل دیگر منتقل شود (این مسئله به ویژه هنگامی که ژن معیوب از پدر به فرزند منتقل می شود بیشتر بروز می کند).

 

تئوری ها   

توالی بازی سیتوزین ـ آدنین - گوآنین (CAG) اسید آمینه گلوتامین را که با حرف Q نشان داده می شود کدگذاری می کند. افراد حامل اشکال جهش یافته ژن هانتینگتین صاحب پروتئینی به هانتینگتین می شوند. این پروتئین از واحدهای پلی گلوتامین که توالی از 36 واحد Q دارند تشکیل یافته است. ولیکن سوال مطرح شده در این قسمت این است که چرا گلوتامین های اضافی موجود در پروتئین موجب بیماری می شوند؟

ساده ترین توضیحی که در پاسخ به این پرسش می توان داد این است که یک زنجیره اضافی از پلی گلوتامین می تواند توانایی پروتئین هانتینگتین در انجام وظایفش در مغز را مختل سازد. این فرضیه در همان ابتدای کار کنار گذاشته شد چرا که بررسی های مقدماتی مشخص ساخت که هانتینگتین تنها در استریاتوم ساخته نمی شود - این ناحیه از مغز در نتیجه بیماری به شدت تحلیل می رود - بلکه در قسمت های دیگر مغز و همچنین در نواحی ای از مغز که به هنگام بیماری دستخوش تغییر نمی شوند نیز ساخته می شود. به علاوه، هر فرد دارای دو کپی از هر ژن است - یکی از پدر و دیگری از ناحیه مادر بنابراین افراد مبتلا به بیماری هانتینگتون که دارای یک نسخه سالم از این ژن هستند قادرند مقدار مشخصی از پروتئین هانتینگتین سالم را بسازند. علاوه بر این در افراد مبتلا به سندرم Wolf - Hirschorn (بیماری نادری است که به علت آسیب بخش بزرگی از کروموزوم شماره 4 ایجاد می شود) که صاحب یک نسخه از ژن هانتینگتین می شوند. نسخه معیوب برداشته شده و آن بیماران به هیچ وجه علائم بیماری کره را بروز نمی دهند.

آلترناتیو دیگر، فرضیه بهره عملکرد بر این اساس استوار است که موتاسیون ژن های هانتینگتین باعث تولید برخی مواد سمی می شود. بر اساس این فرضیه رشته های بلند پلی گلوتامین که حاصل موتاسیون ژن هانتینگتین هستند باعث به هم چسبیدن تعداد دیگری از پروتئین در مغز شده و آن را از کار می اندازند. شیوه اتصال این پروتئین ها می تواند چگونگی انتقال وراثتی این بیماری را توضیح دهد. درواقع ماکس اف. پروتز (M.F.Perutz) و همکاران او در دانشگاه کمبریج انگلستان توانستند نشان دهند که رشته های تولید شده توسط ژن مولد بیماری هانتینگتون به شکل ورقه ای موسوم به ورقه بتا درمی آید که همچون چسبی پروتئین را به خود می چسباند.

اینکه چگونه این رشته ها باعث صدمات مغزی می شوند موضوع جدل های پایان ناپذیر متخصصین است. یک فرضیه می گوید که پروتئازوم ها (Proteasome) یا موادی که علیه پروتئین های سمی دست به کار می شوند قادر نیستند پروتئین تولید شده به وسیله بیماری هانتینگتون را نابود کنند. در نتیجه مواد تجمع یافته باعث نابودی سلول های عصبی می شوند. ولیکن این فرضیه نمی تواند توضیح دهد که چرا مناطق مجاور استریاتوم در مغز آسیب نمی بینند.

یک خط تحقیقاتی دیگر مشخص ساختن مولکول هایی است که در فرآیند بیماری زایی به وسیله ژن های عامل این بیماری بیان می شوند. اگر چنانچه این مولکول ها در شبکه پروتئینی ایجاد شده در مغز بیمار به دام بیفتند می توانند در مقابله با آنها به کار گرفته شوند. دانشمندان تاکنون توانسته اند 3 پروتئین را که با شبکه مترشحه در ارتباط هستند مشخص سازند.

به منظور حل این معما برخی از دانشمندان تلاش کرده اند تا عملکرد مواد ترشح یافته در بیمار مبتلا به هانتینگتون را مورد بررسی قرار دهند. این تلاش ها با مهندسی ژنتیک و از طریق وارد کردن نسخه های اضافی از اشکال طبیعی و جهش یافته هانتینگتین به بافت های عصبی کشت داده شده آغاز شد. در سال 2000 پژوهشگران توانستند نشان دهند سلول هایی که ژن های طبیعی هانتینگتین را دارا هستند می توانند تحت شرایطی که از بستر رشد محروم شده اند زنده بمانند. علاوه بر این مشخص شد که ژن طبیعی هانتینگتین می تواند از طریق متوقف ساختن فرآیندهای مولکولی که منجر به مرگ برنامه ریزی شده می شود نورون ها را زنده نگهدارد. بنابراین نتیجه منطقی این خواهد که هانتینگتین طبیعی پروتئینی است که وظیفه آن حفاظت از حیات است.

گروه دیگری از دانشمندان توانستند این یافته ها را گسترش داده و موشی را دچار تغییرات ژنتیکی کنند که دارای نوع طبیعی و جهش یافته ژن هانتینگتین با هم باشد که در هنگام بلوغ از کار می افتند. این موش ها در صورتی که ژن هانتینگتین آنها غیرفعال می شد دچار صدمات مغزی می شدند.

این گروه توانستند نشان دهند مداخله در تولید پروتئین ها در موش در مراحل مختلف می تواند منجر به صدمات مغزی شود. به همین ترتیب آنها توانستند ثابت کنند موش هایی که فاقد ژن های طبیعی هانتینگتین هستند نشانه های عصب شناسی مشابه آن دسته از موش هایی را دارند که دارای ژن جهش یافته هانتینگتین هستند. آنها به این نتیجه رسیدند که عدم وجود ژن طبیعی هانتینگتین و حضور شکل جهش یافته آن دوروی یک سکه هستند.

مطالعات صورت گرفته در مورد موش ها نمی تواند توضیح دهد چرا سلول های ویژه در مغز، هدف قرار می گیرند. در تلاش برای یافتن راه حلی برای این معما تلاش شده است تا فاکتور نوروتروفیک مغزی یا BDNF مورد بررسی قرار گیرد. این فاکتور ماده ای است که برای بقا و رشد سلول های عصبی استریاتوم حیاتی است. BDNF نوعا در کورتکس تولید شده و سپس در طول فیبرهای عصبی، خود را به استریاتوم می رساند. بنابراین هدف این مطالعه بررسی ارتباط میان هانتینگتین و BDNF است. این بررسی ها توانست نشان دهد که ژن طبیعی هانتینگتین موجب تشدید رشد BDNF در محیط عصبی کشت داده شده می شود. در مقابل هانتینگتین جهش یافته به تولید BDNF کمکی نمی کند و موجب کاهش آن در مغز می شود. علاوه بر این در موش هایی که مهندسی ژنتیک شده بودند ترشح BDNF افزایش می یابد. بر اساس این تحقیقات اکنون روشن شده است که بیماری هانتینگتون یک عارضه پیچیده است که عملکرد و تکوین آن هنوز کامل نشده است، ژن های هانتینگتین جهش یافته نه تنها باعث تولید مواد سمی در مغز و از بین رفتن بافت عصبی می شوند بلکه همچنین باعث می شوند که ماده مورد نیاز رشد عصبی (BDNF) نیز به اندازه کافی در بافت مغز تولید نشود. البته ممکن است این دو عامل با یکدیگر ارتباط داشته باشند.

نجات مغز

اکنون که درک ما از این بیماری توسعه یافته تر شده است می توانیم شیوه های درمان بهتری را انتخاب کنیم. داروهایی که تاکنون برای مقابله با این بیماری مورد استفاده قرار می گرفته است تنها به آرام کردن برخی عوارض می پرداخته و در عین حال عوارض جانبی فراوانی داشته اند. در برخی از موارد، دارو یک جنبه از عوارض بیماری را اصلاح کرده ولی جنبه دیگر آن را بیشتر از قبل دچار صدمه می کردند. پزشکان معمولا به این بیماران آرام بخش تجویز می کردند تا حرکات ناخودآگاه آنان را کمی کنترل کنند ولیکن این دارو باعث کاهش میزان دوپامین که یک پیام رسان عصبی است گردیده و موجب افزایش میزان افسردگی آنها می شوند. برای مدت های طولانی در آمریکا و اروپا پزشکان، تحقیقاتی بر روی دارویی به نام ریلوزول (Riluzole) می کردند که تاثیرات ویژه آن ناشناخته است ولیکن می تواند برخی از عوارض بیماری هانتینگتون را از بین ببرد. شیوه های جدید مداوا نیز اخیرا به وجود آمده است. برای نمونه برخی از پزشکان بافت های تخریب شده مغز را برداشته و بافت های جدیدی را به آن پیوند می زنند. با اینکه فاکتور BDNF را به مغز تزریق می کنند، عمل پیوند مغز نتیجه های خوبی داده است به ویژه اگر چنانچه در مراحل اولیه توسعه بیماری صورت گیرد، انجام این عمل به لحاظ اخلاق پزشکی با مخالفت هایی روبه رو شده است چرا که بافت مورد نیاز از کشت جنین انسان به دست می آید. اخیرا یک پزشک فرانسوی عمل پیوند مغز را بر روی 5 بیمار انجام داد که در سه نفر از آنان توسعه قابل توجهی در حرکات و همچنین قابلیت های ذهنی به وجود آمد. شیوه های جدید دیگر در تعداد بیشتری از بیماران مورد استفاده قرار می گیرد. برای مقابله با مشکل اعتراضات اخلاقی در استفاده از مغز جنین های سقط شده اکنون پزشکان از بافت های کشت داده شده مغز استفاده می کنند.

شیوه های دیگر درمان عبارت است از تزریق فاکتور نوروتروفیک سیلیاری (Ciliary Neurotrophic) یا CNTF .تاکنون نشان داده اند که این فاکتور می تواند مانع از مرگ حیوانات آزمایشگاهی شود که به بیماری هانتینگتون مبتلا شده اند. ولیکن در عمل مشکلاتی برای تزریق اندازه کافی این ماده به مغز وجود داشته است. فاکتورهای BDNF و CNTF اگر به صورت خوراکی به بیمار داده شوند تجزیه می شوند. در برخی از موارد غشاهای سلولی مانع ورود این مواد به مغز می شوند. اخیرا یک گروه از پزشکان سوئیسی از طریق ژن درمانی روشی برای مقابله با این بیماری به کار گرفته اند. آنها کپسول های محتوی سلول هایی را در مغزی کار می گذارند که می توانند BDNF را به آرامی به مغز وارد کنند.

در حال حاضر پژوهشگران امیدوارند بتوانند دورنمای دارو درمانی بیماری هانتینگتون را به داروهایی محدود سازند که علاوه بر از میان بردن تاثیرات سوء بیماری هیچ عوارض جانبی نیز به دنبال نداشته باشد. شاید با کشف اسرار بیماری هانتینگتون بتوان نسل آینده را به درمان قطعی این بیماری امیدوار کرد.

Scientific American, Dec.2002